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一文读懂NMN

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11 月 1, 2023 #菌类文献

Cell》和《Nature》上的大量研究发现:NMN能有效延缓衰老引起的各种问题。哈佛医学院的研究发现NMN逆转了衰老,因此NMN又被称为长生不老药。事实上这种物质是固有的,一些水果和蔬菜也富含。

NMN是烟酰胺单核苷酸Nicotinamide mononucleotide的简称,分子量334.2192,它是内固有的物质,也富含在一些水果和蔬菜中。在中NMN是NAD+的前体,其功能是通过NAD+体现。

NAD+又叫辅酶Ⅰ,全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,又称二磷酸烟苷,存在每一个细胞中参与上千项反应。NAD+是三羧酸循环的重要辅酶,促进糖、脂肪、氨基酸的代谢,参与能量的合成;NAD+又是辅酶I消耗酶的唯一底物(DNA修复酶PARP的唯一底物、长寿蛋白Sirtuins的唯一底物、环ADP核糖合成酶CD38/157的唯一底物)。

三羧酸循环是三大营养(糖类、脂类、氨基酸)的最终代谢通路,也是糖类、脂类和氨基酸代谢联系的枢纽,三羧酸循环在体内提供了超过95%的能量,是生命体的能量枢纽。

NMN是内固有的物质(详见:NMN体内代谢途径),一些水果和蔬菜也富含,Cell杂志统计了一些常见食物的NMN含量。

根据FDA的等效原则,一个70Kg的成年人每天应补充600mg的NMN,一个成年人补充同等量的NMN,则需要吃掉32~128kg的毛豆,或者54~240kg的西兰花。而且这还是在保证完全吸收的情况下,这显然是不现实的,补充非食物来源的NMN显得尤为重要。

NAD+早在1904年发现并命名,其功能被持续发现,围绕NAD+的研究诞生了六位诺贝尔奖得主,所以NAD+有叫诺加因子。

NMN作为NAD+的前体,其功能也是通过NAD+来体现,NNM和NAD+的代谢是联系在一起的。NAD+在内的有三个独立的代谢途径:Preiss-Handler途径、从头合成途径和补救合成途径。(1)

1957~1958年由Preiss及Hsndler发现,因此命名为Preiss-Handler途径。该途径从烟酸开始,经过烟酸磷酸核糖基转移酶(NAPRT)催化变成烟酸单核苷酸,经过NMNATI1~3酶的催化,变成烟酸腺嘌呤二核苷酸,然后再被催化成NAD+。

该途径又叫犬尿氨酸途径。从食物中摄取的色氨酸开始,依次经过N-甲酰犬尿氨酸、L-犬尿氨酸、5-羟基-2-氨基苯甲酸、ACMS后变成喹啉酸,然后喹啉酸进入Preiss-Handler途径。色氨酸转成N-甲酰犬尿氨酸的IDO和TDO途径是从头合成途径的限制性步骤,ACMS也可以进入三羧酸循环。

NAD+经过三个消耗途径(sirtuins,PARPs, and the cADPR)后变成烟酰胺,然后经过NAMPT催化后,变成NMN,NMN同样通过NMNAT1~3酶的催化转变成NAD+完成循环。有研究表明补救合成途径产生NAD+占NAD+总量的85%,补救合成途径中NAMPT酶是这个循环的限制步骤。NAD+的含量在这三个独立途径下保持平衡,补救合成途径是NAD+主要来源。NAD+会在一个75kg的成年内重复合成2~4次达到3g的水平。(2)

NAD+对健康发挥着根本性的影响,但是随着年龄的增长NAD+在内的含量逐渐降低,线粒体和细胞核之间的交流受损,NAD+的减少也损害了细胞产生能量的能力,从而导致衰老和疾病,这也可能是我们变老的原因。(3)

研究发现随着年龄的增长NAD+骤减的原因是随着年龄增长NAD+消耗路径中的CD38对NAD+的消耗成倍增加,也能导致NAD+在内的含量降低。(4)

从补充NAD+的角度来讲,可以补充NAD+三个代谢循环的四类前体烟酸、色氨酸、烟酰胺和NMN/NR。烟酸、烟酰胺和色氨酸在摄入量上都有一定的限制水平,烟酸(NA)和GPR109A的结合会导致患者严重的潮红,而过多的摄取色氨酸、烟酰胺也会存在副作用。(5)烟酰胺(NAM)会造成对Sirtuins的抑制从而引起肝脏中毒。(6)

烟酸通过Preiss-Handler途径变成NMN,而色氨酸通过从头合成途径变成NMN,烟酰胺和NMN/NR通过从补救合成途径变成NMN,而补救合成途径生成的NAD+占到体内NAD+来源的85%,显然作为补充合成途径的关键物质NMN/NR是补充体内NAD+的理想选择。由于NAMPT是补充合成路径的限速酶,补充烟酰胺(NAM)无法绕过NAMPT的瓶颈,NNM/NR是一个更有竞争力的选择。

烟酰胺合成维生素PP,它是必需的13种维生素之一,是一种水溶性维生素,属于维生素B族,是维生素B3

1.在肾功能正常时几乎不会发生毒性反应。一般不良反应有:感觉温热、皮肤发红、特别在脸面和颈部、头痛等血管扩张反应。2.大剂量用药可导致腹泻、头晕、乏力、皮肤干燥、瘙痒、眼干燥、恶心、呕吐、胃痛、高血糖、高尿酸、心律失常、肝毒性反应。3.一般服烟酸2周后,血管扩张及胃肠道不适可渐适应,逐渐增加用量可避免上述反应。如有严重皮肤潮红、瘙痒、胃肠道不适,应减少剂量。

体内缺乏维生素B1、B2、B6的人,不能由色氨酸造出烟酸;在哺乳动物体内色氨酸和烟酸的转化比例为60:1

本品肌内注射可引起剧痛,故不宜肌内注射。个别患者有头昏、恶心、上腹不适、食欲不振、皮肤潮红发热瘙痒,可自行消失。妊娠期过量服用有致畸可能,故禁用。

与其他物质而言,NMN和NR是补充NAD+更直接的途径。NR进入内后需要NPK1~2磷酸化后变成NMN,而且线的酶使NR转成NMN。(7)更为关键的是,NR口服后,大部分并不是转变成NMN,而是被消化成了NAM:

口服的NR在体内被消化成NAM,依然没能改变补救合成途径限速酶NAMPT的限制,补充NAD+的能力有限。综上所述,补充NMN是补充NAD+*直接,*有效的手段。

相较NAD+的其他补充方式,NMN绕过了NAMPT限速酶的瓶颈,可以迅速补充体内NAD+,在一个2017年的研究中补充NMN四天后,体内的NAD+和SIRT1的活性显著增加,服用NMN的老年老鼠的NAD+和SIRT1的活性水平高于没有服用NMN的年轻小鼠。(11)

NMN本身就是内天然存在的物质,也存在于很多食物之中,纯天然无害。研究证实,补充NMN不会影响补充合成途径的各种酶的活性,口服NMN后对补充合成途径的各个酶NAMPT、PARP、NMNAT等活性都没有影响,是直接改变了NAD+在体内的水平。(12)

NMN进入体内变成NAD+后对能量和物质代谢产生重要作用。仅就三羧酸循环而言,三羧酸循环是三大营养(糖类、脂类、氨基酸)的*终代谢通路,也是糖类、脂类和氨基酸代谢联系的枢纽,三羧酸循环同时为有机体提供了大量能量是有机体能量枢纽。线粒体内的辅酶I(NAD)在TCA循环中接受电子传递还原成还原型辅酶I(NADH),1 mol辅酶I(NAD)可以生成3 mol ATP,是细胞生命活动能量的重要来源。

许多研究已经证实,NAD+在内的含量降低随着年龄降低[14][15],补充NMN的小鼠表现出体重减少、能量增加、更好的血糖控制水平,NMN扭转了年龄造成的生理性衰退。而NAD+的消耗酶(PARP、cADPR和Sirtuins)在代谢,炎症,应激和损伤反应的生物过程中发挥重要作用,对调节细胞周期和抗衰老有重要作用。一般研究认为NMN抗衰老的机制是通过以下三个利用NAD+的酶来发挥作用。

NAD+是ADP核糖基转移酶或核糖基聚合酶(PARP)的唯一底物,PARP位于多种细胞细胞核内,当自由基和氧化剂对细胞造成损伤时,DNA单链会发生断裂,PARP会被激活。激活的PARP利用辅酶I(NAD+)作为底物转移ADP核糖基到目标蛋白上,同时生成烟酰胺(Nam),这些目标蛋白参与DNA修复、基因表达、细胞周期进展、细胞存活、染色体重建和基因稳定性等多种功能。[16][17]有研究表明PARP对治疗癌症有积极作用,在各种癌症相关过程中发挥多功能作用,包括DNA修复,重组,细胞增殖或细胞死亡。[18]哈佛大学医院的Sinclari博士研究发现:补充NMN修复了辐射对小鼠DNA的损伤,使得它与健康小鼠无异。[19]

NAD+是环ADP核糖合成酶(cADPRsynthases)或环核糖聚合酶(cADP合酶)的唯一底物。环ADP核糖合成酶由一对细胞外酶组成,称为淋巴细胞抗原CD38和CD157,它们以NAD为底物生成环ADP核糖,是细胞周期和胰岛素的第二信使。[20]

NAD+是长寿Ⅲ蛋白型赖氨酸去乙酰化酶Sirtuins的唯一底物。Sirtuins存在于哺乳动物中,由275个氨基酸组成,有7种不同的亚型(SIRT1-SIRT7),SIRT3-SIRT5存在线存在于细胞核中,SITR1存在于细胞质中。Sirtuins在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用,故被称为长寿蛋白。[21][22]SIRT1可激活PARP-1来进行DNA双链的高效修复,SIRT13~5可以作为肿瘤的抑制物。[23]

2型糖尿病是现在社会的一种流行病,研究认为是高热量和久坐摧毁了我们身体对糖的天然代谢途径。一种机制认为高热量食物的摄取摧毁了NAD+的合成代谢,补充NMN可以增加胰岛素的敏感性,改善年龄诱导的葡萄糖耐受不良。[24]

现在研究普遍认为轴突变性是引发神经退行疾病(如帕金森病,阿尔茨海默病(AD)和肌萎缩侧索硬化)的原因。在神经元损伤之后诱导多个转录物,包括NRK2增加超过20倍,其催化合成NAD +,以补偿应答来提高NAD +水平。实验证明通过补充NAD+,提高了对创伤脑损伤[25]、帕金森[26]和肌萎缩侧索硬化症[27]的神经保护,是神经肌肉正常化延缓记忆衰退。[28]阿尔茨海默病表现出NAMPT减少和神经干细胞分化受损,极高NAMPT活性或补充NAD+后,减少了-淀粉样蛋白含量的增加[2]9,通过PGC-1介导的-分泌酶(BACE1)降解和诱导线粒体生物合成来改善阿尔茨海默病。[30]